В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Это следствие поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, Хаус обладает блестящим, почти гениальным умом, однако в общении с теми, кого лечит, он часто резок и циничен. По возможности он старается избегать прямых контактов с пациентами, предпочитая анализ симптомов. Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается в его колком, едком характере — трость в руке словно становится частью этого образа. Его манеры порой граничат с жестокостью, но именно нестандартное мышление и почти безошибочная врачебная интуиция заставляют коллег признавать его мастерство. Будучи специалистом по инфекциям, он видит в каждом случае сложную головоломку, которую страстно желает решить. В идеальном мире Хаус спасал бы жизни, даже не покидая своего рабочего кабинета.